Résumé de la gestion
Le marché disponible pour les fabricants de biosimilaires cherchant à concurrencer les biologiques de référence originaux arrivant à expiration de brevet entre 2018 et 2023 est estimé à 3,12 milliards de dollars par an en Europe et à 5,24 milliards de dollars par an aux États-Unis.
Cependant, le succès de l’adoption des biosimilaires dépend de plusieurs facteurs : la confiance clinique dans le biosimilaire ; une tarification des médicaments plus compétitive grâce à une concurrence accrue ; et la confiance des patients dans le dispositif d’administration du médicament.
Cet article présente des preuves de l’importance d’un bon design de dispositif pour faciliter l’adoption des biosimilaires. Il illustre aussi l’intérêt de la recherche auprès des patients et professionnels de santé afin de comprendre les préférences en matière de dispositifs, ainsi que les étapes clés du processus de conception pour créer le dispositif d’administration optimal.
Biosimilaires – la nouvelle vague 2018-2023
À mesure que le secteur pharmaceutique entre dans la troisième décennie du siècle, les médicaments biologiques devraient offrir aux systèmes de santé du monde une avancée significative en termes de bénéfices thérapeutiques et de coûts financiers à long terme. Comme le souligne une étude1 : “…les biologiques peuvent augmenter le coût des médicaments. Cependant, ils offrent des améliorations démontrées dans le soin aux patients qui peuvent réduire la nécessité d’interventions coûteuses, abaissant ainsi les coûts nets de santé.”
Outre les avantages pour les patients, l’introduction des biosimilaires sur le marché après l’expiration du brevet du médicament biologique original a permis de réduire les prix grâce à une saine concurrence, augmentant ainsi l’accès des patients aux traitements et constituant un moteur supplémentaire d’adoption. Sur le long terme, la décote pratiquée doit atteindre des niveaux favorables à la pérennité du marché : l’économie réalisée doit s’équilibrer avec une motivation commerciale raisonnable pour inciter les laboratoires à poursuivre la recherche, le développement et l’agrément de nouveaux médicaments.
L’UE compte déjà bien plus de biosimilaires approuvés—59 produits référant à 18 médicaments2—que les États-Unis (17 produits référant à 9 médicaments3). Cependant, le nombre de biosimilaires commercialisés aujourd’hui en Europe ne représente qu’une fraction de ce que le marché devrait contenir dans les prochaines années.
En Europe, dix-sept biologiques seront arrivés à expiration de brevet durant la période de cinq ans allant de 2018 à 2023. Aux États-Unis, le chiffre équivalent est de quinze. L’arrivée des biosimilaires créant un marché concurrentiel a généré des baisses de prix d’environ 30% dans l’Union Européenne5 (bien que dans certains pays elles soient nettement plus importantes). Un examen des politiques locales de concurrence sur les biosimilaires montre que là où des remises obligatoires sont mises en place, elles s’établissent principalement dans la fourchette 20-40% par rapport au prix du produit de référence6.
Il est donc encourageant de constater que les premiers signes du marché concurrentiel émergent aux États-Unis sur un biologique7 tombé dans le domaine public en 2015 montrent déjà une remise de 25% sur le prix du médicament de référence, et que cette remise devrait encore légèrement augmenter avant que le marché n’atteigne un niveau de concurrence durable8.
L’analyse de cet article des biologiques arrivant à expiration de brevet sur la période 2018-20239 propose un aperçu des opportunités de marché pour les biosimilaires concurrents. En Europe, l’opportunité de marché estimée10 (en tenant compte des décotes et sur la base de 50% de parts de marché) pour les fabricants de biosimilaires est de 3,12 milliards de dollars par an selon les revenus actuels. L’opportunité équivalente aux États-Unis s’élève à 5,24 milliards de dollars par an.
Changement de traitement
De nombreuses problématiques cliniques et réglementaires entourent le processus de transition des patients entre biologiques originaux et biosimilaires11. Bien que ce ne soit pas le sujet principal de cet article, il suffit de noter que les autorités réglementaires mondiales continueront à faire preuve de prudence en attribuant la désignation d’interchangeabilité aux biosimilaires mais leur confiance grandit rapidement avec l’accumulation de preuves issues de la pratique (des études indépendantes12 enrichissent régulièrement l’ensemble des preuves cliniques montrant que le changement vers les biosimilaires est efficace et bien toléré).
Quoi qu’il en soit, autorités sanitaires, responsables et cliniciens à travers le monde encouragent l’adoption des biosimilaires lorsque cela est approprié. Au Royaume-Uni, par exemple, le NHS England recommande désormais une approche plus proactive et collaborative entre les acheteurs, les fournisseurs et les patients pour concrétiser les économies potentielles grâce à la transition vers les biosimilaires13. Plus largement, avec plus de 10 ans d’expérience clinique dans l’UE, la confiance dans la sécurité et l’efficacité des biosimilaires pour leurs indications approuvées s’est renforcée, ce qui a levé certains des doutes initiaux, notamment lors de l’instauration de traitement chez les patients naïfs14. Par ailleurs, des mesures réglementaires actives ont été prises ou sont en cours pour favoriser l’interchangeabilité lorsque le clinicien juge cela sûr15.
Design des dispositifs et changement
De nombreux experts insistent également sur le fait que le design du dispositif d’administration du médicament – généralement un auto-injecteur ou une seringue pré-remplie– joue un rôle clé pour faciliter la transition16 (après décision clinique). Cette question est cruciale pour deux raisons. Premièrement, les médicaments biologiques à grosses molécules sont souvent plus visqueux et imposent des défis en termes de volume administré et de douleur potentielle. Les injections hebdomadaires, comme dans le cas de la polyarthrite rhumatoïde, sont courantes. En parallèle, les systèmes de santé du monde entier encouragent l’auto-administration par les patients, afin de soulager les hôpitaux et d’accroître la commodité17.
L’influence de la facilité d’administration est soulignée par plusieurs études et la FDA impose que des études de facteurs humains soient menées pour accompagner la conception ainsi que pour démontrer la prise en compte et la limitation des risques liés à l’utilisateur. Une étude – ciblant spécifiquement l’insuline synthétique – résume la situation ainsi18 :
“Si les recommandations réglementaires traitent de la structure, PK/PD, efficacité, sécurité et immunogénicité d’un biosimilaire, un autre aspect tout aussi important concerne le dispositif d’administration. Les dispositifs d’administration sont des éléments clés de l’expérience patient dans l’administration régulière de l’insuline. Si la précision du dosage est essentielle, la facilité d’utilisation, le confort et la commodité jouent aussi sur l’observance, ce qui peut influer sur l’efficacité. La familiarité et le confort avec un type de dispositif peuvent amener les patients à rester fidèles à une marque, même lorsque des biosimilaires moins chers sont disponibles. À l’inverse, imposer à un patient de changer de dispositif ou de fabricant peut dissuader la transition.”
En fait, le dispositif d’administration est de plus en plus considéré comme partie intégrante du traitement – l’association médicament/dispositif est qualifiée par la FDA de “produit combiné” et suit sa propre procédure réglementaire. Comme le précise une autre étude19 : “Les produits peuvent être conditionnés différemment de leur référence, ce qui, sans conseils adéquats, peut aboutir à une utilisation inappropriée par les patients ou les aidants. Les recommandations de la FDA exigent que les sponsors fournissent des données et informations démontrant l’usage approprié et les tests de performance de la partie dispositif du produit à substituer.” On observe également que les sociétés pharmaceutiques cherchent à signer des accords exclusifs avec des fabricants de dispositifs pour obtenir un avantage concurrentiel sur le processus de transition/fidélisation20.
En résumé, les commentateurs s’accordent sur le fort impact du design des dispositifs d’administration, l’un déclarant : “Il est […] important de prendre en compte les différences potentielles entre les dispositifs d’administration des biosimilaires et des produits de référence susceptibles d’apporter un bénéfice ajouté pour les patients et les professionnels de santé21.” L’observance et la pratique des patients sont aussi influencées par le dispositif, comme le résume un autre commentateur : “Du point de vue du patient, le passage à un biosimilaire peut nécessiter un changement de dispositif, ce qui risque d’affecter l’observance et le respect du dosage22.” Les nouveaux designs spécifiquement développés pour les biosimilaires offrent souvent des fonctionnalités améliorées pour faciliter l’usage. Une plus grande facilité d’utilisation constitue assurément un moteur pour inciter les nouveaux patients à suivre leur traitement, tandis que les patients déjà traités privilégieront de plus en plus la simplicité d’utilisation, notamment en cas de maladies dégénératives telles que l’arthrose.
Un cas concret
Dans l’univers des biologiques et des biosimilaires, deux facteurs priment. D’une part, les cliniciens souhaitent offrir les bénéfices thérapeutiques à la population la plus large possible tout en favorisant l’observance et l’auto-administration. D’un point de vue commercial, les nouveaux acteurs veulent supprimer les obstacles au changement de traitement – notamment via le design de dispositifs – tandis que les fabricants de médicaments de référence cherchent à conserver la fidélité des patients, praticiens et infirmiers, après l’expiration du brevet.
Dans tous les cas, la recherche est indispensable pour mesurer l’importance des préférences de conception, tant chez les professionnels de santé que chez les patients. Une étude menée par Owen Mumford Pharmaceutical Services montre combien ces recherches peuvent être instructives.
L’étude a comparé un biologique original à un concurrent biosimilaire.
Dans le cas du biologique d’origine, un dispositif à bouton-poussoir composait le produit combiné. Le biosimilaire, lui, utilisait un auto-injecteur activé par pression. L’objectif était d’identifier les préférences entre ces deux types de dispositifs d’administration.
Chez les patients déjà utilisateurs, l’habitude s’est avérée très forte, chaque groupe souhaitant rester fidèle au type de dispositif auquel il est accoutumé. À l’inverse, les patients naïfs découvrant leur thérapie montraient une nette préférence (60%) pour le dispositif activé par pression. Les infirmiers – notamment aux États-Unis – privilégiaient eux aussi ce type de dispositif. Par ailleurs, la préférence pour le bouton-poussoir était beaucoup moins marquée que pour l’auto-injecteur. L’étude a également analysé la facilité d’utilisation anticipée, qui était jugée bonne pour les deux modèles.
Toutes ces données ont servi de base factuelle à la stratégie de design produit des laboratoires et fabricants de dispositifs, permettant l’élaboration de tactiques à court terme pour gagner la préférence des clients, mais aussi des stratégies de migration pour accompagner le passage d’un type de dispositif à l’autre, soutenues par des supports de communication et de formation à destination des praticiens, du personnel soignant et des patients.
Principaux enjeux de conception
Après avoir analysé les préférences des utilisateurs et des professionnels de santé, le développement d’un dispositif ou d’une plateforme idéale d’administration passera par une série rigoureuse d’étapes de développement. Le consensus parmi les experts23 peut être résumé ainsi :-
- Sélection du conteneur primaire ; interaction médicament ; impact sur la stabilité ; compatibilité avec les procédés de fabrication
- Conformité réglementaire ; revues de conception ; études de facteurs humains ; gestion des risques inhérents au dispositif ; développement et qualification des méthodes de test ; paramètres de risque et de confiance.
- Évaluation des dispositifs candidats ; robustesse et facilité d’utilisation selon les applications cibles ; risques d’assemblage et de fabrication ; fiabilité de la chaîne d’approvisionnement ; risques environnementaux/d’élimination ; performance après transport.
- Procédures de contrôle de conception ; plans et historiques documentés ; processus de revue de conception ; méthodes de transfert opérationnel ; procédures de surveillance post-commercialisation.
- Évaluation des risques de fabrication et stratégie de contrôle ; application au dispositif seul et au produit combiné ; contrôles sur site fournisseur.
- Considérations de conditionnement ; risques liés au transport ; réclamations potentielles sur l’emballage
- Biocompatibilité ; sécurité de manipulation pour le patient/utilisateur ; ISO10993
References
1. Cancer Management Research, Can biosimilars help achieve the goal of U.S. health care reform? Jun 2017, Cancer Manag Res. 2017 Jun 1;9:197-205
2. Source : European Medicines Authority
3. Source : FDA
4. IQVIA, Avancer la durabilité des biosimilaires en Europe, 2018
5. Voir par exemple, The Oncologist, C.Nabhan, A.Valley, B.A.Feinberg, Barriers to Oncology Biosimilars Uptake in the United States, Jul 2018, The Oncologist vol.23 no.11 1261-1265
6. PLOSone, Moorkens, Vulto, Huys, et al, Policies for biosimilar uptake in Europe: an overview, 28 Dec 2017, https://doi.org/10.1371/ journal. pone.0190147
7. infliximab
8. Fierce Pharma, As competition heats up, U.S. prices for Remicade and biosims slip, 20 Dec 2018
9. Comprend infliximab (États-Unis), adalimumab, insuline détémir (Europe), tériparatide, eculizumab, trastuzumab (États-Unis), trastuzumab emtansine (Europe), bélimumab, ipilimumab, alemtuzumab, certolizumab (Europe), ranibizumab (États-Unis), bevacizumab, denosumab, liraglutide, pertuzumab, ramucirumab, brentuximab. Rituximab (États-Unis), sécukinumab (États-Unis), ustékinumab (États-Unis), panitumumab (États-Unis)
10. Méthodologie : Derniers revenus annuels sous protection par brevet des biologiques originaux expirant entre 2018-2023 analysés, puis réduits selon les niveaux de décote généralement observés sur les marchés européens et américains
11. Par exemple : Current Medical Research and Opinion, L.McKinley (U.S. Regulatory Policy), J.M. Kelton (U.S. Medical Affairs), R.Popovian (U.S. Government Relations), Sowing confusion in the field: the interchangeable use of biosimilar terminology, 6 Sep 2018
12. Par exemple : American College of Rheumatology, Biosimilar Infliximab (CT-P13) is Not Inferior to Originator Infliximab: Results from a 52-Week Randomized Switch Trial in Norway, 22 Oct 2016
13. NHS England. Commissioning framework for biological medicines (including biosimilar medicines)v1.0; 12 Sep 2017 – https://www.england.nhs.uk/ wp-content/uploads/2017/09/biosimilar-medicines-commissioning-framework.pdf; Au Mid Yorkshire Hospitals NHS Trust, les programmes de transition menés par la pharmacie pour l’infliximab et l’étanercept ont permis le passage à un biosimilaire pour environ 85% des patients. Les patients déclaraient bien comprendre l’intérêt d’économies permises par les biosimilaires, permettant notamment d’investir dans d’autres services.
14. European Medicines Agency. Biosimilar medicines. http://www.ema.europa.eu/ema//index.jsp?curl=pages/medicines/general/general_ content_001832.jsp&mid=WC0b01ac0580bb8fda; European Medicines Agency. Biosimilars in the EU. Information guide for healthcare professionals. Updated 27 April 2017. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Leaflet/2017/05/WC500226648.pdf
15. APM Europe, Italy revises biosimilars regulation, opens way for interchangeability with originators, 29 Mar 2018
16. European Medical Journal, Filipe C. Araújo,1,2 Joao Eurico Fonseca,3,4 Joao Goncalves,5Switching to Biosimilars in Inflammatory Rheumatic Conditions: Current Knowledge, EMJ Rheumatol. 2018;5[1]:66-74; GABI Online, Alternative delivery devices for biosimilars, 1 Jun 2012
17. Voir par exemple : New England Journal of Medicine, Saving Medicare through Patient-Centered Changes — The Case of Injectables, 25 Apr 2013; Deloitte, Global Healthcare Outlook, 2018
18. Journal of Pharmacy Technology, J White, J Goldman, Biosimilar and Follow-on Insulin: The Ins, Outs, and Interchangeability, 28 Sep 2018
19. Drug Discovery Today, HC Ebbers, H Schullekens, Are we ready to close the discussion on the interchangeability of biosimilars? 26 Jun 2019
20. In-pharma Technologist, Pharma turning to injectable systems to protect biologics, 22 Jun 2015
21. Pharmacy & Therapeutics, JS Smeeding, DC Malone, M Ramchandani, B Stolshek, L Green, P Schneider, Biosimilars: Considerations for Payers, Jan 2019; 44(2): 54–63
22. Endocrinology Practice, R Dolinar, F Lavernia, S Edelman, A guide to follow-on biologics and biosimilars with a focus on insulin, Endocr Pract. 2018 Feb;24(2):195-204
23. Par exemple : Pharmaceutical Online, M Song, 4 Important things to consider before designing a drug delivery device, 6 Aug 2019